裝量的精度控制是灌裝機的重要指標(biāo)之一，在進行灌裝機PQ(性能驗證)時應(yīng)確認灌裝機的精度，以確認該分裝線的運行狀態(tài)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》(簡稱GMP)要求及生產(chǎn)需要，保證裝量符合要求。無菌灌裝不僅僅要滿足嚴格的衛(wèi)生要求，而且也要以很高的定量控制精度完成液體灌裝，達到規(guī)定的灌裝準(zhǔn)確度。灌裝機的精度除了與灌裝機自身的規(guī)格型號、質(zhì)量、性能以外，還與外界干擾因素有關(guān)。

　　本期文章以西林瓶灌裝系統(tǒng)為例對灌裝精度的影響因素進行分析探討，灌裝過程是伺服電機驅(qū)動蠕動泵轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動，泵出的藥液通過軟管連接固定針架上的灌裝針再經(jīng)針管流至藥瓶中。一般情況下蠕動泵的灌裝精度相對穩(wěn)定，但藥液袋中的氣泡增多及液位變化、蠕動泵工作管路長時間工作疲勞、藥液灌裝機的運行速度，機械臂的擺動帶來出液管的擺動等不確定因素會導(dǎo)致蠕動泵在運行一段時間后出現(xiàn)灌裝量下降的情況。

　　1、灌裝系統(tǒng)設(shè)置

　　由灌裝系統(tǒng)控制整個灌裝流程，在灌裝前要進行配方修正和下載，可以設(shè)定目標(biāo)裝量、警戒值和糾正值，同時在配方里還包括泵速度、回吸、灌裝針距西林瓶底距離以及脫離距離等參數(shù)，這些參數(shù)對產(chǎn)品的灌裝過程、產(chǎn)品的質(zhì)量有很重要的意義。

　　在生產(chǎn)過程中要使藥液準(zhǔn)確灌注到到小瓶中，因此涉及到泵的加速度與減速度，灌裝針的運動軌跡。灌裝針與小瓶雖然都在運動，但是在水平方向上兩者保持相對靜止?fàn)顟B(tài)，在豎直方向上存在相對運動。泵運動的過程包括加速度階段—勻速階段—減速度階段，在加速度階段液體的速度也從0開始加速噴出，如果此階段灌裝針針頭與瓶底距離比較遠，液體收到向下泵給的力加上自身的重力，當(dāng)藥液與瓶底接觸時，產(chǎn)生反作用力，會導(dǎo)致藥液飛濺，甚至藥液可能飛出小瓶、粘在灌裝針上。當(dāng)開始灌裝的時候針頭開始向上移動，邊移動的過程邊灌裝。如果針頭相對瓶底不向上運動，藥液會淹沒針頭，藥液粘到針頭上導(dǎo)致灌裝量不合格。即將灌裝結(jié)束時泵進行減速度，達到灌裝量后，泵停止。速度和精度在很大程度上取決于灌裝系統(tǒng)的分析和操作。灌裝速度過快情況下軟管管路壓力過大，導(dǎo)致滴液。

　　2、在線稱重系統(tǒng)設(shè)置

　　在線稱重是無菌灌裝設(shè)備在位過程控制IPC的重要手段之一，有了在線稱重的灌裝設(shè)備，就可實現(xiàn)實時反饋控制，即將稱量結(jié)果與產(chǎn)品灌裝控制聯(lián)系，即時糾正灌裝偏差在線稱重控制系統(tǒng)的硬件主要包括IPC稱重、無線通訊模塊、服務(wù)器、高精度秤、電平轉(zhuǎn)換模塊等，稱重模塊應(yīng)定期確認和校準(zhǔn)，其本身性能的好壞將對稱量結(jié)果起著至關(guān)重要的影響。通常蠕動泵的灌裝精度較穩(wěn)定，當(dāng)超出允許精度范圍時，控制器及時對灌裝泵的位移曲線進行在線修正，實現(xiàn)對灌裝量的在線調(diào)整，保證灌裝量的精確，減小誤差。此時在線稱重系統(tǒng)的修正程序設(shè)置就是重要因素，如果程序修正參數(shù)執(zhí)行效果良好，經(jīng)過調(diào)整可使蠕動泵的運行行程和轉(zhuǎn)動角度穩(wěn)定在合理范圍內(nèi)，即可以實現(xiàn)泵的精準(zhǔn)灌裝。這樣才能保證每一批次藥品的精準(zhǔn)灌裝。

　　3、軟管配置

　　通常蠕動泵的灌裝管路選用2.4mm壁厚，因為要盡量保證藥液生產(chǎn)速度快，批量的穩(wěn)定性，減小軟管磨損導(dǎo)致的裝量衰減。2.4mm壁厚的軟管回彈性更好更穩(wěn)定，但也只能維持盡量長時間灌精度在要求范圍之內(nèi)，并不能避免長時間灌裝導(dǎo)致軟管磨損，回彈性變差造成的精度飄移，仍然需求定期校驗。軟管內(nèi)徑合理的選型可減少對蠕動泵的轉(zhuǎn)動角度，轉(zhuǎn)動圈數(shù)及回吸等影響。

　　4、灌裝針大小及形狀

　　灌裝針內(nèi)徑選擇。針的內(nèi)徑與劑量管路的內(nèi)徑匹配，避免針內(nèi)徑過小導(dǎo)致阻力增大，流量較小，在軟管末端和針管相接的部位出現(xiàn)膨脹，灌裝間歇過程中，由于膨脹部分自然復(fù)位灰把藥液擠出針頭造成液體滴漏;同時也要避免過大的針頭內(nèi)徑，導(dǎo)致末端藥液自然滴落。灌裝針形狀選擇。在實際生產(chǎn)中，經(jīng)常選擇常用的平口針和梅花針，平口針的優(yōu)勢在于其制造簡單，并且回吸效果不錯，不足之處就是平口針沖擊力大，會導(dǎo)致在灌裝過程中發(fā)生濺液梅花針的優(yōu)勢在于灌裝壓力小，能夠有效防止液體的飛濺，而不足之處在于針口的加工比較困難，如果開口不均勻又會造成液體的滴液掛液現(xiàn)象，導(dǎo)致末端藥液自然滴落影響灌裝精度。

　　5、蠕動泵選型

　　蠕動泵是整個聯(lián)動線灌裝的核心部件，一款合適的蠕動泵對灌裝精度有著很大的影響?？紤]到生產(chǎn)的產(chǎn)能，隔離器的空間大小，灌裝線的二次改造，體積小，速度快，灌裝范圍廣，精度高是蠕動泵的核心競爭力。同時滿足這些條件比較困難，目前市面上的直線泵，無泵灌裝系統(tǒng)等雖然在精度上可以滿足要求，但是也有一些弊端，1、體積比較大，改造困難，在隔離器內(nèi)不能很好的配合聯(lián)動線;2、速度比較慢，達不到產(chǎn)能要求;3、價格昂貴。根據(jù)這些影響因素，疊泵(雙泵雙電機，可實現(xiàn)同步異步等)和同相位泵可以解決這些難點，成為了目前灌裝行業(yè)的優(yōu)選，在生物藥、化藥、疫苗、診斷試劑等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。疊泵在原來的基礎(chǔ)上空間體積減少一半，同相位泵更是在微裝量的灌裝速度可以達到驚人的70+瓶/min。

　　隨機誤差

　　1、管路長短和軟管形變

　　在西林瓶灌裝線中一個完整的灌裝管路包括：灌裝袋(緩沖罐)、灌裝管路、灌裝針、蠕動泵等結(jié)構(gòu)組成液體灌裝是將液體經(jīng)過管道，按一定的流速或流量流入西林瓶內(nèi)的過程。在安裝管路系統(tǒng)時針架以及硅膠管長度過長的時候擺臂會帶動軟管來回擺動導(dǎo)致晃動過大從而影響灌裝針的輕微晃動導(dǎo)致滴液。其次和灌裝針連接的軟管形狀變化，隨著軟管使用次數(shù)和時間增加，軟管受擠壓后周長增加、壁厚變薄、內(nèi)徑變大導(dǎo)致流量增加，從而導(dǎo)致灌裝精度偏高。

　　2、液位及壓力變化

　　儲液罐、分液器、灌裝泵及針架的安裝位置，緩沖瓶的安裝位置相對于灌裝泵的安裝位置高度差過大，灌裝泵受到藥液的壓力太大容易導(dǎo)致灌針滴液。入口壓力的變化。如隨著灌裝入口液面的降低則入口壓力降低，流量會下降。

　　由伯肖(Poiseulle)公式可得出：Q=ΔPπd4 /(128μL)   (1)式中：Q—容積流量，m3/s;ΔP—壓力差，Pa;d—管道內(nèi)徑，m;L—管道長度，m;μ—動力粘性系數(shù)，Pa·s。

　　在生產(chǎn)開始到生產(chǎn)結(jié)束的過程中，液體的種類、管路的直徑和管路長度無法改變，在灌裝過程中儲液罐的液位會隨之降低，從而入口壓力也會降低，流量也會隨之下降。平均流速同樣下降，從而導(dǎo)致灌裝量偏小影響灌裝精確度。

　　3、液體特性

　　液體的黏度在液體特性中是影響灌裝精確度的主要因素。由公式流體黏度v=μ·ρ   (2)式中：μ—動力粘性系數(shù)，Pa·s;ρ—液體的密度，kg/m3.公式①+②結(jié)合可得Q=ΔPπd4ρ/(128μL)即在生產(chǎn)開始到生產(chǎn)結(jié)束的過程中，液體的密度和管路的直徑以及管路長度無法改變，液體的黏度會影響動力黏度系數(shù)，從而影響管路系統(tǒng)的流量導(dǎo)致流速發(fā)生改變導(dǎo)致灌裝量的差異進而影響灌裝精確度。并且液體黏度也會影響液體的流動性。

　　4、干預(yù)因素

　?、?nbsp; 連接管路。在日常生產(chǎn)中，緩沖瓶、分液器、蠕動泵及針架的安裝位置會產(chǎn)生一定影響。儲液罐的位置相對于蠕動泵的安裝位置高度差過大，蠕動泵受到藥液的壓力太大容易導(dǎo)致灌針滴液。操作人員在灌裝開始前對灌裝泵、灌裝針以及軟管接口進行組裝連接時產(chǎn)生松動也會產(chǎn)生氣泡或滴漏，并且在對灌裝管路排空氣的時候，操作人員未能排凈管路中的全部空氣，管路中出現(xiàn)少量氣泡，在灌裝過程中也會導(dǎo)致灌裝量的差異進而影響灌裝精確度。

　　②  運行故障。以西林瓶灌裝系統(tǒng)為例：在線稱重系統(tǒng)采用機械手將灌裝前后兩種狀態(tài)下的藥瓶加載到高精度IPC稱重各稱一次，控制器通過比較判斷每支藥瓶灌裝凈重是否超限，灌裝重量不符合標(biāo)準(zhǔn)的藥瓶，隨傳輸軌道到下一工位時控制器觸發(fā)剔廢口予以剔除。在日常生產(chǎn)的過程中，如果灌裝機在進瓶工位、稱重工位會出現(xiàn)運轉(zhuǎn)故障，比如進瓶工位和稱重皮重工位發(fā)生炸瓶故障，西林瓶玻璃碎渣會飛濺到IPC稱重工位，操作人員清理不干凈會影響后續(xù)稱重進而影響灌裝精確度。如果在液體灌注后進行毛重稱重的時候出現(xiàn)炸瓶故障，液體和玻璃渣都會可能飛濺到IPC稱重工位，操作人員清理不干凈會影響后續(xù)稱重，直接影響灌裝精確度。

　?、?nbsp; 壓差波動。層流隔離器內(nèi)部的風(fēng)壓過大或過小也會影響在線稱重的稱量值。隨著中國GMP、中國藥典等相關(guān)行業(yè)法規(guī)的升版，對于無菌生產(chǎn)要求的提高，隔離技術(shù)在灌裝線上變得很重要。風(fēng)速設(shè)計應(yīng)該能保證形成穩(wěn)定連續(xù)的單向流，使得敞口的無菌產(chǎn)品得到首過空氣(first air)的保護，在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的顆粒能足夠被經(jīng)過高效過濾器過濾的A等級條件的單向流帶走。在無菌灌裝工藝中，通常在線稱重系統(tǒng)安裝在A等級別環(huán)境中，在層流風(fēng)機保護罩內(nèi)。當(dāng)風(fēng)機開啟后，風(fēng)壓平衡環(huán)境會發(fā)生變化，開啟風(fēng)機頻率偏大對風(fēng)壓環(huán)境破壞沖擊，隔離器層流壓差波動變得越大，對秤在線稱重的數(shù)值影響越大，使在線稱重重量值偏高，導(dǎo)致在灌裝曲線分析時控制器對灌裝泵的位移曲線進行在線修正出現(xiàn)誤差，對灌裝量的在線調(diào)整造成影響從而導(dǎo)致灌裝精確度受影響。

　?、?nbsp; 靜電產(chǎn)生的吸力。靜電的大小也會影響在線稱重系統(tǒng)的稱量值。西林瓶剛經(jīng)過清洗和高溫除熱原滅菌工藝，干燥瓶玻璃身如果經(jīng)過“摩擦"，以及保護罩層流風(fēng)垂直向下吹掃，容易在表面產(chǎn)生電荷，產(chǎn)生的電荷可為正極或負極，從而帶來吸引或排斥的作用，從而可能導(dǎo)致稱重顯示值大于或小于實際重量。灌裝間的濕度和灌裝機運行包括在線稱重的元器件和模具的旋轉(zhuǎn)都會產(chǎn)生靜電現(xiàn)象。當(dāng)發(fā)生靜電現(xiàn)象的時候，靜電會對經(jīng)過在線稱重模塊稱量工位時的小瓶產(chǎn)生一個吸力，當(dāng)產(chǎn)生的靜電越大時吸力就會越大，使在線稱重模塊稱量的重量偏離實際重量越多，導(dǎo)致在灌裝曲線分析時控制器對灌裝泵的位移曲線進行在線修正出現(xiàn)誤差，對灌裝量的在線調(diào)整造成影響從而導(dǎo)致灌裝精確度。

　?、?nbsp; 振動的影響。振動對高精度稱重的影響是不言而喻的，帶有機械運動的設(shè)備更難避免自身的震動。尤其是在西林瓶灌裝線膠塞鍋和壓塞工位在在線稱重的周圍。同時考慮灌裝伺服電機本身的剛性不足，導(dǎo)致灌裝后期柱塞泵有輕微的晃動會對稱重結(jié)果產(chǎn)生不利影響，從而對質(zhì)量控制產(chǎn)生不利影響。為了保證灌裝設(shè)備稱重準(zhǔn)確，應(yīng)當(dāng)盡可能隔絕或改善可預(yù)判的振動源。

　　5、回吸設(shè)置

　　在配方中回吸設(shè)置也是影響灌裝精度的重要原因，以西林瓶灌裝線蠕動泵為例，在正轉(zhuǎn)時會將液體吸入軟管，擠壓真空，再將其排出，而反轉(zhuǎn)時則是相反的。使得灌裝液體時及時回吸,可以實現(xiàn)對鎖液回吸效果的調(diào)整，避免分裝結(jié)束時掛滴。根據(jù)不同的藥品工藝，增加不同的回吸量配方，在不同的情況下調(diào)用不同的回吸量和不同的回吸時間配方。回吸量和灌裝泵的減速度有著密切關(guān)系，回吸量和灌裝泵的減速度成正比關(guān)系，泵的減速度越小回吸量越小，但是對回吸量設(shè)置不能過大或者過小，過大的話會產(chǎn)生少量氣泡并且影響下一次灌裝，過小的話起不到較好的回吸效果。發(fā)生故障后停機的時候?qū)Ξa(chǎn)品的影響，停機的時間如果過于長久，會導(dǎo)致液體干燥，在針頭附近形成干燥層，從而影響灌裝精度，設(shè)置回吸的優(yōu)點就是避免這種情況發(fā)生。

　　結(jié) 論

　　現(xiàn)如今灌裝機系統(tǒng)中控制軟管長度、層流隔離器風(fēng)速在0.36～0.54m/s、添加除靜電裝置等影響灌裝精度的可控因素均較有完善控制措施，但是仍需要考慮許多因素，良好的設(shè)備應(yīng)從設(shè)計和制造角度盡可能地降低自身和外來因素影響的風(fēng)險，同時不應(yīng)忽視正確地操作和穩(wěn)定的環(huán)境條件，也將大大有助于確保系統(tǒng)實現(xiàn)其預(yù)期的準(zhǔn)確性?，F(xiàn)如今液體灌裝機行業(yè)將持續(xù)推進精細化發(fā)展，提高灌裝機的精度，提高灌裝機的穩(wěn)定性，提高灌裝機的可靠性。